R语言-Survival analysis（生存分析）

整理下最近看的生存分析的资料

生存分析是研究生存时间的分布规律，以及生存时间和相关因素之间关系的一种统计分析方法

其主要应用领域：

• Cancer studies for patients survival time analyses（临床癌症上病人生存分析）
• Sociology for “event-history analysis”（我也不懂）
• engineering for “failure-time analysis”（类似于机器使用寿命，故障等研究）

在癌症研究中，其典型研究问题则有：

• What is the impact of certain clinical characteristics on patient’s survival（某些临床特征对病人的影响有哪些）
• What is the probability that an individual survives 3 years?（病人个体三年存活率有多少）
• Are there differences in survival between groups of patients?（两组病人之间的生存率有什么差异）

生存分析使用的方法：

• Kaplan-Meier plots to visualize survival curves（根据生存时间分布，估计生存率以及中位生存时间，以生存曲线方式展示，从而分析生存特征，一般用Kaplan-Meier法，还有寿命法）
• Log-rank test to compare the survival curves of two or more groups（通过比较两组或者多组之间的的生存曲线，一般是生存率及其标准误，从而研究之间的差异，一般用log rank检验）
• Cox proportional hazards regression to describe the effect of variables on survival（用Cox风险比例模型来分析变量对生存的影响，可以两个及两个以上的因素，很常用）

所以一般做生存分析，可以用KM（Kaplan-Meier）方法估计生存率，做生存曲线，然后可以根据分组检验一下多组间生存曲线是否有显著的差异，最后用Cox风险比例模型来研究下某个因素对生存的影响

基本术语：

• Event（事件）：在癌症研究中，事件可以是Relapse，Progression以及Death

• Survival time（生存时间）：一般指某个事件的开始到终止这段事件，如癌症研究中的疾病确诊到缓解或者死亡，其中有几个比较重要的肿瘤临床试验终点：

  • OS（overall survival）：指从开始到任意原因死亡的时间，我们一般见到的5年生存率、10年生存率都是基于OS的
  • progression-free survival（PFS，无进展生存期）：指从开始到肿瘤发生任意进展或者发生死亡的时间；PFS相比OS包含了恶化这个概念，可用于评估一些治疗的临床效益
  • time to progress（TTP，疾病进展时间）：从开始到肿瘤发生任意进展或者进展前死亡的时间；TTP相比PFS只包含了肿瘤的恶化，不包含死亡
  • disease-free survival（DFS，无病生存期）：指从开始到肿瘤复发或者任何原因死亡的时间；常用于根治性手术治疗或放疗后的辅助治疗，如乳腺癌术后内分泌疗法等：
  • event free survival（EFS，无事件生存期）：指从开始到发生任何事件的时间，这里的事件包括肿瘤进展，死亡，治疗方案的改变，致死副作用等（主要用于病程较长的恶性肿瘤、或该实验方案危险性高等情况下）

• Censoring（删失）：这经常会在临床资料中看到，生存分析中也有其对应的参数，一般指不是由死亡引起的的数据丢失，可能是失访，可能是非正常原因退出，可能是时间终止而事件未发等等，一般在展示时以‘+’号显示

  • left censored（左删失）：只知道实际生存时间小于观察到的生存时间
  • right censored（右删失）：只知道实际生存时间大于观察到的生存时间
  • interval censored（区间删失）：只知道实际生存时间在某个时间区间范围内

我们前面了解到生存分析需要计算生存率，而生存率（survival rate）则可以看作条件生存概率（conditional probability of survival）的累积，比如三年生存率则是第1-3年每年存活概率的乘积

生存分析的方法一般可以分为三类：

1. 参数法：知道生存时间的分布模型，然后根据数据来估计模型参数，最后以分布模型来计算生存率
2. 非参数法：不需要生存时间分布，根据样本统计量来估计生存率，常见方法Kaplan-Meier法（乘积极限法）、寿命法
3. 半参数法：也不需要生存时间的分布，但最终是通过模型来评估影响生存率的因素，最为常见的是Cox回归模型

而生存曲线（survival curve）则是将每个时间点的生存率连接在一起的曲线，一般随访时间为X轴，生存率为Y轴；曲线平滑则说明高生存率，反之则低生存率；中位生存率（median survival time）越长，则说明预后较好

简单看下Kaplan-Meier方法是怎么计算的：

S(ti)=S(ti−1)(1−di/ni)

1. S(ti−1)指在ti−1年还存活的概率
2. ni指在在ti年之前还存活的人数
3. di指在事件发生的人数
4. t0=0，S(0)=1

如果想更加通俗的了解生存率/生存曲线/乘积极限法等概念，可以看画说统计 | 生存分析之Kaplan-Meier曲线都告诉我们什么，比教科书版的解释通俗易懂多啦

最后来看下如何用R来做生存分析

先加载必要的两个包

library("survival")
library("survminer")

使用R包自带的测试数据

data("lung")
> head(lung)
  inst time status age sex ph.ecog ph.karno pat.karno meal.cal wt.loss
1    3  306      2  74   1       1       90       100     1175      NA
2    3  455      2  68   1       0       90        90     1225      15
3    3 1010      1  56   1       0       90        90       NA      15
4    5  210      2  57   1       1       90        60     1150      11
5    1  883      2  60   1       0      100        90       NA       0
6   12 1022      1  74   1       1       50        80      513       0

列名分别是（抄一下了）：

* inst: Institution code
* time: Survival time in days
* status: censoring status 1=censored, 2=dead
* age: Age in years
* sex: Male=1 Female=2
* ph.ecog: ECOG performance score (0=good 5=dead)
* ph.karno: Karnofsky performance score (bad=0-good=100) rated by physician
* pat.karno: Karnofsky performance score as rated by patient
* meal.cal: Calories consumed at meals
* wt.loss: Weight loss in last six months

接着用Surv()函数创建生存数据对象（主要输入生存时间和状态逻辑值），再用survfit()函数对生存数据对象拟合生存函数，创建KM(Kaplan-Meier)生存曲线

fit <- survfit(Surv(time, status) ~ sex, data = lung)
> print(fit)
Call: survfit(formula = Surv(time, status) ~ sex, data = lung)

        n events median 0.95LCL 0.95UCL
sex=1 138    112    270     212     310
sex=2  90     53    426     348     550

如果想看整体的fit结果，可以summary(fit) or summary(fit)$table，但是想看每个时间点的更好的方式则是:

res.sum <- surv_summary(fit)
> head(res.sum)
  time n.risk n.event n.censor      surv    std.err     upper     lower strata sex
1   11    138       3        0 0.9782609 0.01268978 1.0000000 0.9542301  sex=1   1
2   12    135       1        0 0.9710145 0.01470747 0.9994124 0.9434235  sex=1   1
3   13    134       2        0 0.9565217 0.01814885 0.9911586 0.9230952  sex=1   1
4   15    132       1        0 0.9492754 0.01967768 0.9866017 0.9133612  sex=1   1
5   26    131       1        0 0.9420290 0.02111708 0.9818365 0.9038355  sex=1   1
6   30    130       1        0 0.9347826 0.02248469 0.9768989 0.8944820  sex=1   1

具体每个列的含义如下（再抄一下）：

* time: the time points on the curve.
* n.risk: the number of subjects at risk at time t
* n.event: the number of events that occurred at time t.
* n.censor: the number of censored subjects, who exit the risk set, without an event, at time t.
* surv: estimate of survival probability.
* std.err: standard error of survival.
* upper: upper end of confidence interval
* lower: lower end of confidence interval
* strata: indicates stratification of curve estimation. If strata is not NULL, there are multiple curves in the result. The levels of strata (a factor) are the labels for the curves.

根据上述fit结果，我们可以将KM生存数据进行可视化，主要使用Survminer包的ggsurvplot()函数，如下（这里我们在survfit()函数时用性别因子进行了分组，所以生存曲线有两组，即两条曲线；如果不想分组，将sex换成1即可）：

ggsurvplot(fit,
       pval = TRUE, conf.int = TRUE,
       risk.table = TRUE, # Add risk table
       risk.table.col = "strata", # Change risk table color by groups
       linetype = "strata", # Change line type by groups
       surv.median.line = "hv", # Specify median survival
       ggtheme = theme_bw(), # Change ggplot2 theme
       palette = c("#E7B800", "#2E9FDF")
       )

如果想对上图再进行自定义修改，看下ggsurvplot函数说明即可

如果在参数里加上fun = "event"则可绘制cumulative events图（fun除了even外，还有log：log transformation和cumhaz：cumulative hazard）

ggsurvplot(fit,
      conf.int = TRUE,
      risk.table.col = "strata", # Change risk table color by groups
      ggtheme = theme_bw(), # Change ggplot2 theme
      palette = c("#E7B800", "#2E9FDF"),
      fun = "event")

最后如果想对不同组的生存率进行假设检验（Log-Rank test）的话，可以用survdiff()函数，Log-Rank test是无参数检验，近似于卡方检验，零假设是组间没有差异

surv_diff <- survdiff(Surv(time, status) ~ sex, data = lung)
> surv_diff
Call:
survdiff(formula = Surv(time, status) ~ sex, data = lung)

        N Observed Expected (O-E)^2/E (O-E)^2/V
sex=1 138      112     91.6      4.55      10.3
sex=2  90       53     73.4      5.68      10.3

 Chisq= 10.3  on 1 degrees of freedom, p= 0.001 

不仅从图中可看出性别组间生存曲线是有差异的，也从Log-Rank test的P值0.001也可得出性别组有显著差异

参考资料： Survival Analysis Basics 生存分析 生存分析(survival analysis)

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