Nature发布2020值得期待的技术（生物信息学-基因组学-微生物组）

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Nature杂志邀请专家们预测了在未来一年可能产生重大影响的技术进展 。

我们一起来看看吧。

解码微生物组（特拉维夫大学计算生物学家Elhanan Borenstein）

在过去的十年中，微生物群落遗传含量测序的方法已经探索了人类微生物群的组成。

最近，科学家们试图通过整合有关基因、转录本、蛋白质和代谢物的信息来了解微生物组正在做什么。

代谢物特别有趣：它们可以提供关于微生物群如何影响我们健康的最接近的理解，因为许多宿主-微生物群相互作用是通过细菌产生和消耗的代谢物发生的。

微生物代谢组（例如一组粪便样本的代谢组学研究）经过了爆炸式的发展。

宏基因组测序可以确定每个样本中存在的物种及其丰度，质谱和其他技术可以测量不同代谢物的浓度。

通过结合这两个技术，科学家希望了解微生物的哪一个成员在做什么，从而了解特定的微生物是否决定了某些代谢物的水平。

但这些数据是复杂和多维的，可能有一个完整的相互作用网络，涉及多种物种和途径，最终产生一组代谢物。

有些计算方法可以将微生物组和代谢组数据联系起来，并学习分析其中特定的模式。

这些方法既有简单的、基于相关性的分析，也有复杂的、使用现有的微生物组和代谢组数据集来进行预测的机器学习方法。

Elhanan的实验室采取了不同的策略。该实验室并没有用统计方法来发现微生物和代谢物之间的联系，而是建立了特定微生物组成如何影响代谢物的机制模型，并将其作为分析的一部分。

实际上，根据基因组和代谢信息，我们对每种微生物产生或吸收特定代谢产物的能力了解多少？

我们可以预测特定微生物集合产生或降解特定代谢物的潜力，并将这些预测与实际代谢数据进行比较。

这类研究可以改进基于微生物组的疾病治疗手段。比如，通过这种方法，我们可以识别产生过多有害代谢物或较少有益代谢物的微生物。

RNA分析技术的改进（约翰霍普金斯大学的生物物理学家Sarah Woodson）

长读长RNA测序（long-read RNA sequencing）和使用适配体进行活细胞成像的技术仍在走向成熟，但预计在未来一两年内会有重大突破。

短读长的测序已经改变了RNA生物学，例如，它可以告诉你哪些RNA序列经过了修饰。

然而，长读长的测序（例如Oxford Nanopore和Pacific Biosciences公司提供的测序技术）可以帮助我们确定某一特定修饰在细胞内的丰度，以及RNA某一部分的变化是否与另一部分的变化相关联。

适配体是单链的DNA或RNA分子，可以与荧光染料结合。当这些适配体与染料结合时，它们的荧光强度会增加。适配体应用广泛，比如，研究人员能够用它们追踪细胞内RNA簇的形成。

许多疾病都与RNA结构的改变有关，但这很难研究。现在，使用长读长测序和适配体可以研究包括肿瘤和阿尔茨海默氏症在内的疾病中RNA和蛋白质的聚集。使用这些技术，我们可以更好地将疾病的特征与细胞中RNA分子的变化联系起来。

计算癌症（Christina Curtis，斯坦福大学计算机和系统生物学家）

我们看不到肿瘤形成的过程，只能看到它的结果——临床上可以检测到肿瘤的时候，许多突变已经发生了。

通过建立计算模型，科学家们在考虑组织空间结构的同时，研究肿瘤发展的动力学。通过这个模型，一系列的场景都可以被模拟，也可以用模拟病人数据的突变模式生成“虚拟肿瘤”。

通过比较模拟数据和实际的基因组数据，我们有可能推断出哪些参数可能导致肿瘤。

在一项模拟结肠癌肿瘤生长的研究中，研究人员使用肿瘤的序列数据和计算机模拟研究了原发性肿瘤和转移性肿瘤之间的关系。

分析表明，绝大多数肿瘤在原发肿瘤只有10万个细胞的情况下就已经扩散。这些细胞数量太少，无法用标准的诊断方法如结肠镜进行检测。

由于具有更高的敏感性和可扩展性，一些建模方法可以跟踪肿瘤形成过程中的谱系和空间关系，从而告诉我们肿瘤的起源，包括特定的突变如何影响细胞的稳态并推动疾病的发展。

麻省理工学院肿瘤研究所的化学工程师J. Christopher Love：“单细胞测序技术”

我们如何更快更方便地给病人提供药物？

所需的技术是多方面的。一方面，要有新的研究发现，例如单细胞测序技术。另一方面，还要把技术带给病人，也就是工业生产的部分。

在研究发现方面，麻省理工学院的科学家开发了一个便携式、廉价的平台，用于高通量单细胞RNA测序。但要获得足够的分辨率来区分免疫细胞亚型（例如具有不同抗原特异性的亚型）仍然是一个挑战。

单细胞RNA测序平台的商业化正在推进。样本制作时无需用离心机收集细胞，只需要把它们放在试管里，冷冻在液氮中然后运过来。也许你只需要运送一个USB驱动器大小的样本过来。

这可能使在世界任何地方、对任何样本进行单细胞存储和基因组分析成为可能。

宾夕法尼亚大学的表观遗传学家和生物工程师Jennifer Phillips-Cremins：“把基因组的结构和功能联系在一起”

当你把一个细胞的DNA伸展开来，它大约有2米长。

DNA必须与直径小于针头的细胞核相匹配，所以DNA的折叠不能是随机的。染色体形成的三维结构在空间和时间上都对生物体的寿命进行着调节。

过去的十年，随着基因组学和成像技术的进步，我们可以描绘超高分辨率的基因组折叠图景。现在最大的问题是，这些折叠模式的功能是什么？它们如何控制基因表达、DNA复制和DNA修复等基本过程？

几种合成生物学的方法可以让我们在空间和时间尺度上探测折叠的基因组。

一种方法可以把DNA片段携带到细胞核特定的位置，这将使科学家能够了解DNA序列在细胞核的位置是如何控制基因功能的。

另一个是我们实验室的光激活动态循环（LADL）工具，它使用光和CRISPR-Cas9将特定的DNA片段固定在长距离的需求上。

这可以使增强子直接接触到数千个甚至数百万个碱基，因此我们可以直接评估调控序列的功能：其靶基因的表达是上升还是下降，以及达到什么程度？该技术允许精确的时空控制基因表达，这在许多疾病中受到严重干扰。

第三个系统，CasDrop，使用另一个光激活的CRISPR-Cas9系统将特定的DNA片段拉入到无核膜“凝结水”中。它们在细胞中的功能自从几年前被发现以来一直受到激烈的争论。

启发我的是，未来我们可以将这些3D基因组工程工具与基于CRISPR的活细胞成像方法结合起来，这样我们就可以在细胞中实时地设计和观察基因组。

功能可以驱动结构，还是结构可以驱动功能？这一直是一个谜，而这些工具将帮助我们回答这个问题。

原文链接

https://www.nature.com/articles/d41586-020-00114-4

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来自鼻子的细菌群落的彩色扫描显微照片（上图）。

Lita Proctor认为，微生物组学需要一种新的方法——从生态和进化的角度理解宿主-微生物之间的相互作用。
在过去十年中，超过17亿美元用于人类微生物组研究。主要项目正在美国、欧盟、中国、加拿大、爱尔兰、韩国和日本进行。
这些研究证实了微生物组对人类健康和发育的重要性。例如，现在一个公认的概念是，新生儿从母亲那里接受必需的微生物。此外，母乳中婴儿不能消化的糖分的作用是滋养婴儿正在发育的微生物组，从而影响其免疫系统的建立。
现在是反思的好时机。微生物组研究领域最大的投资（约10亿美元）来自美国。其中约20％投入到人类微生物组计划（Human Microbiome Project, HMP）的两个阶段。
今年2月，有研究者发表了综述，回顾了人类微生物组研究投资十年所取得的成就。HMP第二阶段的研究结果发表在本周的《自然》（Nature）杂志上。
在原文作者看来，到目前为止，大多数研究都过分强调微生物种类的编目。我们一直在描述人类微生物组，好像它是相对固定的、具有可以被破译和操控的特性——一个与身体其它部分独立的特性。
通过对宏基因组数据的分析，科学家发现了每个身体区域独有的生物地球化学栖息地。
这些直接来自环境样品的DNA序列可用于表征存在的微生物群落及其代谢能力。
例如，口腔中微生物使用的主要代谢过程是无氧呼吸，因为口腔内的氧气是有限的。
相比之下，在无氧肠道中，主要的过程是微生物发酵（在没有氧气的情况下，微生物从碳水化合物中提取能量的过程）。然而，研究人员尚未研究推动这些微生物过程变化的因素——如氧气浓度、pH值和营养源。
此外，越来越清楚的是，微生物组对于人体的发育和成熟至关重要，并且能激活和维持免疫系统和新陈代谢的稳定性。
但我们不明白这些涉及人体细胞和微生物的基本生物现象是如何共同进化的。更重要的是，在人类微生物组研究中尚未普遍考虑一些生态学概念。
其中包括微生物群落如何作为一个整体运作，“关键菌种”如何通过改变局部条件为其它菌种铺平道路，以及不同微生物之间的捕食者-猎物关系。

https://www.nature.com/articles/d41586-019-01654-0?proof=trueMay